SVN俱乐部
由中国卒中学会官方英文期刊 Stroke and Vascular Neurology（SVN）编辑部创办，向广大卒中领域同仁推送最新出版简讯、SVN中文解读、期刊投审稿指南、国际卒中领域相关出版资讯等
-- 编 者 按 --
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心长期以来开展以“英文文献分享与导读”为形式的研究生例会 —— Journal Club，参与的研究生需要全程用英文完成文献汇报及问答讨论，对于研究生学术研究能力及英语口语水平具有显著的提升作用。鉴于此，SVN编辑部特设“研究生园地”系列专栏，特邀该活动的发起者与组织者刘丽萍教授，担任栏目主编，我们欢迎并积极鼓励全国各专家导师，指导青年研究生们，在此分享您们在文献阅读过程中的心得体会或疑问困惑，我们将为大家搭建一个互动交流、展示风采的窗口与平台。
栏目主编
刘丽萍 教授
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心
天坛脑血管病中心NCU主任
教授、主任医师、博士研究生导师
客座导师
Jean-Paul Collet 教授
英属哥伦比亚大学临床医学系与儿科系教授、高级临床科学家，脑、行为与发育部主任，英属哥伦比亚儿童医院研究所副主任，质量与安全评价中心主任
客座导师
David Wang 教授
美国圣约瑟夫医学中心Barrow神经病学研究所神经血管与卒中科主任
Stroke & Vascular Neurology（SVN）执行副主编和总编辑
客座导师
王安心 博士
流行病与卫生统计学博士，首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心统计组组长，首都医科大学临床流行病学与临床试验学系办公室主任，兼任中国卒中学会青年理事会秘书长、北京脑血管病防治协会理事。主要研究方向为脑血管病临床流行病学与临床研究方法学。
第43期研究生园地，由首都医科大学附属北京天坛医院神经病学在读硕士冯致远与大家分享于2021年3月22日发表于The Lancet Neurology上的“Aspirin versus anticoagulation in cervical artery dissection (TREAT-CAD): an open-label, randomised, non-inferiority trial”一文。
研究背景
颈部动脉夹层是青年卒中的主要原因之一，在临床实践中，针对此类患者临床医师往往倾向于应用维生素K拮抗剂类口服抗凝药。虽然当前国际上部分指南仍推荐患者应用阿司匹林，但指南中的证据大多基于一些观察性研究。CADISS研究（Cervical Artery Dissection In Stroke Study）发表于2015年，为目前仅有的一项讨论夹层患者抗栓治疗方案的随机对照临床试验（RCT）。该研究结果并未证明抗血小板及抗凝治疗哪种更适合夹层患者whatsapp网页版，因此部分指南在CADISS研究发表后也进行了更新。目前，大部分指南对于颈部动脉夹层患者应用抗血小板治疗或抗凝治疗方面没有倾向性telegram中文版，CADISS研究本身也存在着不少局限性。在6年后，本文讨论的TREAT-CAD研究（Aspirin versus anticoagulation in cervical artery dissection）结果正式发表。由于阿司匹林成本更低、应用更为方便，如若本研究可证明阿司匹林非劣于维生素K拮抗剂，即可进一步支持在临床实践中将阿司匹林作为更优选择。本研究主要目标即为检验阿司匹林相较于维生素K拮抗剂的非劣效性。
研究方法
TREAR-CAD是一项多中心、随机、开放标签、非劣效性临床试验。该研究招募的10家卒中中心分别位于瑞士、德国、丹麦。研究纳入了≥18岁、具有颈部动脉夹层相关症状、发病≤2周、MRI证实颈部动脉夹层的患者（N=194），这些患者称为研究的全分析数据集（Full Analysis Dataset, FAS）。这些患者被随机（1:1）分配至阿司匹林组（N=100）及维生素K拮抗剂组（N=94），部分患者因失访、拒绝知情同意、改换治疗组等原因而未被纳入主要终点事件分析中。最终纳入符合方案数据集（Per-Protocol Dataset, PP）的阿司匹林组为91例，维生素K拮抗剂组为82例（Figure 1）。前者需按研究计划每日服用300mg阿司匹林，后者需服用维生素K拮抗剂（苯丙香豆素、醋硝香豆素、华法林均可）且目标INR值为2.0～3.0，上述治疗持续90天或至发生主要结局为止。本研究的主要结局为临床结局及MRI结局的组合。临床结局包含卒中、重大出血事件、死亡，MRI结局包括新发颅内缺血性或出血性病灶。作为一项非劣效性研究，本研究的非劣效界值设定为12%。本研究的设计严格遵循CONSORT声明中针对非劣效性随机对照试验的设计流程。
研究结果
基线各变量在FAS及PP中，两组间平衡情况较好（Table 1）。可观察到大多患者夹层发生于颈动脉，夹层最常见的影像学诊断特征为夹层动脉的壁间血肿。此外，纳入研究的患者基线NIHSS评分均数较低，各组均数位于2～3之间，提示大多数患者为轻型非致残性卒中。与既往卒中相关研究不同的是，TREAT-CAD中有少部分患者仅表现为非神经功能缺损症状（如颈痛、头痛、耳鸣等）。另外，本研究纳入了部分接受过急性期血管再通治疗的患者（静脉溶栓、动脉取栓或桥接治疗），此类患者在PP中的阿司匹林组占16%，在维生素K拮抗剂组占10%。
在PP共计173例患者中，33例（19%）发生了主要终点事件（Table 2），其中，阿司匹林组21例（23%），维生素K拮抗剂组12例（15%）。阿司匹林组的21例患者中，7例发生了临床结局事件；维生素K拮抗剂组的12例患者中，仅有1例发生了临床结局事件，且为严重的颅外出血事件而非缺血事件，其余11例均为单纯MRI结局不合并临床结局。
本研究中，主要结局的组间绝对离均差为8%，95%置信区间为-4至12whatsapp web，非劣效性p值为0.55（Figure 2）。本研究的非劣效界值设置为12%，可以看到置信区间上限已经超过了非劣效界值。同时本研究应用了3种敏感性分析，包括最差病例填补（Worst-case imputation）、最好病例填补（Best-case imputation）、逆概率加权协定推断（IPW for protocol deviation）。上述敏感性分析的结果与主要结局分析无明显差异。另外，在对临床结局和MRI结局进行单独分析时，结果也与主要结局类似。综上所述，本文未能证明阿司匹林在治疗颈部血管夹层方面非劣于维生素K拮抗剂。
阿司匹林组中共有19例发生了不良事件，其中1例为严重不良事件；维生素K拮抗剂组中26例发生了不良事件，6例为严重不良事件（Table 3）。所有发生严重不良事件的患者均完全好转。阿司匹林组中，不良事件使得1例患者中止继续服药、1例患者药物减量；维生素K拮抗剂组中，3例患者因发生不良事件转而使用阿司匹林。
研究为何选用临床结局及MRI结局作为两类主要结局？设置此种结局有何优劣？
既往CADISS研究历时7年共招募46家分中心，最终仅入组了250例患者，这体现了颈动脉夹层相关RCT研究在欧洲分中心入组困难的现状。在研究设计阶段，为了能够充分证明阿司匹林相较于维生素K拮抗剂的非劣效性，在预设两组终点事件发生率均为7%、非劣效界值为12%、统计功效为80%的情况下，计算所需样本量为169。所以，为解决入组困境，研究增设了MRI结局为终点事件。同时，影像结局与临床结局也是从不同角度说明了本研究讨论的问题。此前已有少数RCT研究（ICSS、REDUCE、AVERROES、COMPASS）应用了临床及影像作为两类终点事件进行结果分析，但这尚不足以证明影像结局与临床结局在临床实践和临床研究中的重要性是相同的，且它们对于药物治疗的效果也不尽相同。
本研究为何选择PP而非FAS作为主要结局分析的数据集？
首先需要明确3个定义：
① 意向性分析（intention-to-treat population, ITT）：ITT纳入了所有随机化后的患者，这里需要注意的是，如某患者被随机分配到了A组，在后续的ITT分析中，该患者必须一直在A组，哪怕其接受的是B组治疗，或者没有接受任何治疗。这样做最重要的目的就是要保持两组间的基线特征均衡可比，通过随机化，将除研究因素以外的其他变量完全均衡和匹配掉，从而充分观察干预效果。
② 全分析集（full analysis set, FAS）：FAS是ITT的子集，部分研究称为修订后ITT（modified ITT, mITT）。它是指对所有随机化受试者的数据做最少和公正的剔除后所得到的数据集，保持原始数据集的完整性，减少偏倚，但目前尚缺乏有关这一问题的共识。
③ 符合方案集分析（per-protocol analysis, PP）：PP是FAS的一个子集，指受试者在入排标准、接受治疗、主要指标测量等方面不存在严重方案违背，它只对依从干预措施的研究对象进行分析。
ITT/FAS数据分析是大多数RCT研究的终点事件分析选择，因其更能反映真实世界的情况。本研究对此问题未做充分说明，在附件中，研究者提及在非劣效性研究中，FAS往往会增加产生一类错误的风险（错误地认为阿司匹林有非劣效性），所以选择PP作为主要结局分析的数据集。但这一选择仍具有一定争议。
如何评价本研究的非劣效界值设定为12%？
12%的非劣效界值稍显宽泛，研究正文及附件中均未提及为何选择12%作为非劣效界值。在正文的讨论部分作者也写到“12%这一非劣效界值因过于宽泛会引起一些争议，尽管如此，本研究依然没有证明阿司匹林非劣效于维生素K拮抗剂”。作者也强调了这是研究的主要limitation之一，已尽可能校正从而降低对结局的影响。在未来的研究设计中，本研究的非劣效界值设定也起到一定的指导性作用。
本研究中纳入了部分进行静脉溶栓/动脉取栓的患者，对研究结果有何影响？
进行静脉溶栓/动脉取栓的部分患者在术后会发生脑梗死或脑出血的并发症，且此类人群在阿司匹林组占比偏高，因此，这类人群可能成为本研究的一个混杂因素。为尽量减少这种干扰，研究者在入组标准中已设定接受过血管内治疗的患者在术后24小时才可入组。但仍无法避免极少数患者在术后24小时之后才发生手术相关的脑梗死或脑出血并发症。在本文中，实际接受了早期再通治疗的23例患者中，无人发生临床结局，7例发生了单纯MRI结局（阿司匹林组5例，维生素K拮抗剂组2例）。本研究进行了事后敏感性分析，在排除了所有接受早期再通治疗的患者后，组间绝对离均差为5%，95%置信区间为-8至18，与主要结局分析结果类似。在文章的讨论部分，作者也强调了这是研究的主要limitation之一，已尽可能校正从而降低对结局的影响。
作者简介
冯致远，硕士在读
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心
研究方向：脑血管病
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